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Dec 7 th  Key Note Lecture


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三島英換 Eikan Mishima, MD, PhD



ヘルムホルツセンターミュンヘン 客員研究員


 腎膠原病内分泌学分野 非常勤講師

Ferroptosis, a non-apoptotic form of cell death marked by iron-dependent lipid peroxidation, has a key role in organ injury, degenerative disease and vulnerability of therapy-resistant cancers. Although substantial progress has been made in understanding the molecular processes relevant to ferroptosis, additional cell-extrinsic and cell-intrinsic processes that determine cell sensitivity toward ferroptosis remain unknown. Here we show that the fully reduced forms of vitamin K—a group of naphthoquinones that includes menaquinone and phylloquinone—confer a strong anti-ferroptotic function, in addition to the conventional function linked to blood clotting by acting as a cofactor for γ-glutamyl carboxylase. Ferroptosis suppressor protein 1 (FSP1), a NAD(P)H-ubiquinone reductase and the second mainstay of ferroptosis control after glutathione peroxidase-4, was found to efficiently reduce vitamin K to its hydroquinone, a potent radical-trapping antioxidant and inhibitor of (phospho)lipid peroxidation. The FSP1-mediated reduction of vitamin K was also responsible for the antidotal effect of vitamin K against warfarin poisoning. It follows that FSP1 is the enzyme mediating warfarin-resistant vitamin K reduction in the canonical vitamin K cycle. The FSP1-dependent non-canonical vitamin K cycle can act to protect cells against detrimental lipid peroxidation and ferroptosis.

Role of Vitamin K on ferroptosis and warfarin toxicity: unexpected link

ビタミンKによるフェロトーシス抑制とワルファリン解毒作用の解明:unexpected link


フェロトーシス(Ferroptosis)は鉄介在脂質酸化依存性の制御性細胞死の一種である。アルツハイマー病を始めとする神経変性疾患、急性臓器障害、抗がん剤感受性に関与することが知られ創薬ターゲットとして近年世界的に注目されている生命事象である。したがってフェロトーシスの制御は臓器保護、がんの治療につながることが期待される。2012年にフェロトーシスの概念が提唱されて以来、制御機構が解明されつつあるがいまだ不明点や謎も多い。今回我々は、意外にも血液凝固ビタミンとして知られるビタミンKが強力なフェロトーシス抑制作用を持つことを明らかにした。またこの研究は、これまで半世紀以上その分子正体が不明であった、ワルファリン非依存性のビタミンK還元酵素としてFSP1の同定につながった。さらにこの発見は、日常臨床的に行われるワルファリン中毒に対してビタミンKの投与がなぜ解毒作用があるのかの作用機序(=ワルファリン非感受性のFSP1を介した経路によるビタミンKの還元)をワルファリンの開発から80年経過してようやく明らかにしたものでもある(Mishima et al. Nature 2022)


2006年 東北大学医学部卒業、その後大崎市民病院、東京大学腎臓内分泌科で臨床研修

2013年 東北大学大学院医学系研究科修了(医学博士)

2013-2016 東北大学 東北メディカルメガバンク 助教

2016年~ 東北大学病院 腎高血圧内分泌科 助教

2019年~ 同 院内講師

2020年~ ヘルムホルツセンターミュンヘン 客員研究員

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